综述丨重医附一院: 抑郁症的肠道菌群及其代谢物: 从发病机制到治疗(国人佳作)

编译：微科盟蔚蓝

编辑：微科盟居居、江舜尧。

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导读

重度抑郁症是世界范围内致残性最强的精神疾病之一。越来越多的临床前和临床研究强调，肠道微生物群的组成和功能(例如代谢物)变化(称为生态失调)通过调控肠-脑轴与抑郁症的发生和进展相关。然而，肠道菌群及其代谢物在抑郁症中是一把双刃剑。生态失调参与抑郁症的发病机制，同时也提供了新的治疗靶点。本篇综述描述了生态失调与抑郁症之间的关联、抗抑郁治疗中的药物-微生物群相互作用以及微生物靶向疗法对抑郁症的潜在健康益处，包括饮食干预、粪便微生物群移植、益生菌、益生元、合生元和后生元。随着微生物研究的出现，本文描述了未来抑郁症研究和临床治疗的新方向。    

论文ID

原名：Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment

译名：抑郁症的肠道菌群及其代谢物：从发病机制到治疗

期刊：EBioMedicine

IF：11.1

发表时间：2023.3

通讯作者：谢鹏

通讯作者单位：重庆医科大学附属第一医院

DOI号：10.1016/j.ebiom.2023.104527

综述目录

1前言

2肠道菌群组成与抑郁症

2.1肠道细菌菌群失调和抑郁症

2.2抑郁症的潜在致病病原体

2.3肠道非细菌菌群失调和抑郁症

3肠道菌群衍生的代谢物与抑郁症

4抑郁症中的微生物群-肠-脑(MGB)轴

5肠道菌群与抗抑郁药之间的相互作用

6肠道菌群的临床应用前景

7局限性

8总结与展望

9未解决的问题

主要内容

1前言

重度抑郁症(MDD)是最严重的精神疾病之一，影响着全世界3500多万人。MDD的特征是显著和持续的情绪低落，并由遗传和环境因素共同驱动。最近的大流行给这种情况增加了明显的抑郁负担；来自204个国家的2020年全球疾病负担(GBD)数据显示2020年COVID-19大流行和相关封锁导致MDD病例增加了27.6%。 栖息在人体肠道中的数万亿微生物在人类健康中发挥作用，包括细菌、病毒、古菌和真菌。近期研究证明了肠道微生物组对大脑等远端器官的影响。长期以来，肠道微生物群一直被认为在MDD发病机制中起关键作用，但现有研究尚未显示明确的因果关系。MDD与微生物生态失调有关，微生物生态失调被定义为由于微生物群平衡破坏和相应的功能变化而导致的微生物多样性改变。间接证据来自观察到使用抗生素后(甚至在使用后5-10年)发生严重精神障碍(例如抑郁、焦虑和精神病)的风险增加。最近的一项系统综述表明抗生素的使用与随后的抑郁症发展之间存在关联。这主要是因为抗生素减少了肠道微生物群的多样性。此外，影响肠道微生物组成的不健康饮食和环境暴露被证明与近年来抑郁症发病率的增加高度相关。 尽管越来越多的证据表明肠道微生物群在MDD发病机制中的作用，但生态失调的最终作用尚不清楚。迄今为止，尚不清楚微生物生态失调是内在因果关系，还是仅仅是抑郁症相关病理变化的结果。此外，经过数十年的观察性研究，肠道微生物组研究领域正从关联性转向调控。研究的最终目标是促进基于微生物群的抑郁症干预措施的发展。然而实现微生物治疗的临床应用仍有很长的路要走。在此之前，抗抑郁药仍然是抑郁症的治疗支柱。因此，在现阶段我们不仅要关注微生物群靶向干预措施的发展，还要关注肠道微生物组对抗抑郁药物疗效的影响。因此，本综述全面描述了生态失调与MDD之间的关联、抗抑郁药物治疗中的药物-微生物群相互作用以及MDD微生物靶向疗法的潜在临床转化。

2肠道菌群组成与抑郁症

2.1肠道细菌菌群失调和抑郁症

越来越多的研究表明生态失调与抑郁症之间存在关联，与健康个体相比，MDD患者的肠道微生物组成发生了变化，特别是微生物多样性和特定细菌分类群的相对丰度(图1)。尽管研究间的结果并不一致，但研究一致发现了促炎细菌的富集和抗炎细菌的减少；这与其他与系统性和肠道炎症相关的疾病类似，进一步加强了抑郁症的炎症假说。在抑郁症中，厚壁菌门、放线菌门和拟杆菌门是受影响最大的细菌门；尤其是在MDD患者中，拟杆菌门/厚壁菌门比值增加，其特征为拟杆菌属Bacteroides的富集和布劳特氏菌属Blautia、粪杆菌属Faecalibacterium和粪球菌属Coprococcus的减少。在MDD患者中也一致表现出Eggerthella增加和Sutterella减少。在生命过程中的更替和宿主内进化的驱动下，肠道微生物群致病性逐渐增强，导致不同年龄的MDD患者可能具有不同的微生物特征。MDD患者的微生物组成也存在区域差异。例如，几种分类群主要出现在中国患者中，如Eggerthella增加和粪球菌属以及Fusicatenibacter减少。然而，简单的关联研究并没有提供因果关系的信息。移植MDD患者的粪便微生物群诱导啮齿动物的抑郁样行为表明，微生物生态失调先于MDD发病，并可能在MDD中发挥因果作用。同时，也有证据支持一种病理恶性循环，在这种病理恶性循环中，与抑郁症相关的病理变化也会导致和加剧生态失调。因此，虽然微生物组的变化可能发生在MDD早期，并可能导致MDD发病，但随着时间的推移，MDD的病理变化通过改变肠道环境进一步导致生态失调。

图1. 抑郁症发展过程中生态失调与中枢病理变化之间的关联。CNS，中枢神经系统。

2.2抑郁症的潜在致病病原体

尽管MDD患者肠道微生物群的整体变化已被报道，但具体的致病病原体仍有待完全阐明。此前研究表明，属于拟杆菌科的一些物种是MDD患者所特有的，并且来自拟杆菌属的物种(例如B. thetaiotaomicron、B. fragilis和B. uniformis)显著增加了抑郁症的易感性。此外，临床和临床前研究报告称分节丝状菌通过促进辅助性T细胞17(Th17)的产生增加对抑郁症的易感性。此外，一项基于大规模人群的队列研究发现，即使没有特别强调Morganella，但Morganella的丰度增加预计会对MDD产生因果影响。此外，Liu等人从男性MDD患者的粪便中分离出可通过表达3β-羟基类固醇脱氢酶来降解睾酮的Mycobacterium neoaurum，并发现通过口服灌胃将这种菌株施用于大鼠可诱导抑郁样行为。然而，在复杂的肠道微生物群落的背景下，这些特定的病原体可能与其他致病菌协同作用导致抑郁症，而不仅仅作为单一的感染因子。微生物物种之间的相互作用可能相当复杂。理解这些产生新效应分子的所谓高阶相互作用，可能会提高我们对导致抑郁症的微生物组-宿主相互作用机制的理解。

2.3肠道非细菌菌群失调和抑郁症

除肠道细菌外，非细菌菌群也参与抑郁症的发病机制。作为有益的伙伴，噬菌体通过促进肠道细菌基因型和表型的多样性来影响细菌菌群的功能。MDD患者的噬菌体组成发生了变化，特别是有尾噬菌体目噬菌体的变化。在非人灵长类动物抑郁症模型中也发现了类似的变化，表明Caudovirales的改变是抑郁症的一个标志。此外，在抑郁症患者中也发现了肠道真菌生态失调，并且真菌-细菌网络的破坏似乎与抑郁症的发病有关。先前已有综述描述了白色念珠菌(Candida albicans)在抑郁症等精神疾病病理生理中的作用。肠道中细菌和非细菌菌群之间的普遍相互作用是复杂的，这表明在不考虑其他非细菌菌群的情况下，在体外或体内研究细菌的特性可能会得出关于功能网络作用的扭曲观点，但实际上功能网络作用涉及多个个体微生物和微生物群落。

3肠道菌群衍生的代谢物与抑郁症

肠道微生物群-宿主相互作用涉及多种重要的介质，例如微生物代谢物(来源于细菌对膳食物质的发酵)、细菌修饰的宿主分子(如胆汁酸(BAs))或由细菌直接产生的产物。MDD患者肠道菌群组成的变化导致微生物代谢组的变化，这在MDD的发病机制中发挥一定作用。肠道微生物衍生的代谢物在抑郁症中是一把双刃剑。短链脂肪酸(SCFAs：乙酸、丁酸和丙酸)与抑郁症密切相关。据报道，MDD患者的SCFAs减少，而给药SCFAs(尤其是丁酸盐)可通过改善抑郁相关的肠道通透性和下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴反应性来产生抗抑郁作用。由肠道微生物群直接或间接产生的神经递质(如5-羟色胺和γ-氨基丁酸)可以通过调节局部肠道生理和调节远端器官的功能来影响情绪行为。此外，BAs通过与其特异性受体法尼醇X受体和胆汁酸G蛋白偶联受体5结合调节机体的生理代谢反应。在MDD中已经证实了BA代谢的紊乱；BA水平与抑郁症状的严重程度呈负相关，尤其是由肠道微生物群调节的次级BA，表明较高的BA水平对抑郁症具有保护作用。Turicibacterales、Turicibacteraceae和Turicibacter与BAs产量的增加有关。据报道，该分类群在抑郁状态下减少。此外，胆碱代谢产生的微生物衍生的氧化三甲胺(TMAO)可以穿过血脑屏障，影响大脑病理学和神经精神疾病的发展。据报道，血清TMAO水平与抑郁症严重程度呈正相关。其他微生物衍生的代谢物(如脂多糖(LPS)、乳酸和B族维生素)也与MDD的发病机制有关。这些代谢物的水平至少部分反映了肠道微生物群的代谢能力。除了肠道微生物群的组成外，微生物功能(如代谢、代谢物)也同样重要，未来的疾病研究应同时考虑微生物的组成和功能变化。

4抑郁症中的微生物群-肠-脑(MGB)轴

肠道和大脑之间的交流是双向的，涉及包括神经、内分泌和免疫通路在内的各种通路。微生物群及其衍生代谢物在肠-脑信号传导中起关键调节作用，从而产生了MGB轴的概念。MGB轴相关通路在抑郁症中的作用已经得到了很好的描述(图2)。MDD患者的微生物组成和代谢物变化导致肠道微环境的稳态被破坏，影响肠道上皮的功能，引起肠道屏障功能障碍和炎症反应。肠道代谢物、微生物细胞成分甚至通过受损肠道屏障(“肠漏”)微生物群全身易位的增加，加剧了与抑郁症发病机制相关的全身炎症反应(例如，Th17/调节性T细胞(Th17/Treg)失衡、白细胞介素[IL]-6、IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α))。据报道，被称为“第二大脑”的肠神经系统(ENS)与脑部疾病的发展有关。肠道病理引起的ENS异常活动通过改变肠道分泌、免疫防御、运动性和通透性进而加重与抑郁症相关的病理变化。除ENS外，迷走神经在抑郁症患者将微生物信号从肠道传递到大脑方面也发挥着重要作用。临床前研究已经证实，膈下迷走神经切断术阻断了具有抑郁样行为的Chrna7敲除小鼠注射LPS或粪便微生物群移植(FMT)后啮齿动物抑郁样行为的发展。在临床上，迷走神经刺激疗法早已被批准用于治疗难治性抑郁症。微生物细胞成分(例如革兰氏阴性细菌产生的LPS)和外周炎症信号穿过血脑屏障后到达大脑，导致神经炎症，随后通过慢性激活特定细胞诱导神经病理学变化，包括突触缺陷、脱髓鞘、神经发生异常和神经递质释放，这些都参与抑郁症的发病机制。微生物信号、病理性神经生物学变化和抑郁情绪可以激活HPA轴，增加皮质醇的合成和释放。作为脑-肠轴的一部分，皮质醇水平过高通过调节肠道屏障功能和炎症反应来促进肠道病理，导致肠漏；这一过程是抑郁症中MGB轴的关键组成部分。除了这些途径之外，各种信号转导系统和代谢途径也与基于MGB的抑郁症发病机制有关，例如内源性大麻素系统、CAMKII-CREB和MAPK信号传导以及甘油磷脂代谢。此外，据报道线粒体是肠道微生物群生态失调和抑郁症关系的潜在关键介质。这些肠-脑双向交流的途径形成了一个复杂的机制网络，其相互作用使肠道微生物群调节抑郁症的机制研究复杂化。

图2. 微生物群-肠-脑轴在抑郁症发病机制和微生物群靶向治疗中的潜在作用。FMT，粪便微生物群移植；HPA，下丘脑-垂体-肾上腺；SCFAs，短链脂肪酸；LPS，脂多糖；TMAO，氧化三甲胺；IL-6，白细胞介素-6；IL-1β，白细胞介素-1β；TNF-α，肿瘤坏死因子-α。

5肠道菌群与抗抑郁药之间的相互作用

5.1抗抑郁药对肠道菌群组成的影响

目前药物干预仍然是抑郁症的主要治疗手段。药物(尤其是口服药物)对肠道微生物组成和功能有显著影响。药物和微生物群之间的相互作用可以改变细菌代谢、药物活性和功效。有证据表明，临床使用的抗抑郁药具有抗菌作用，特别是对革兰氏阳性菌。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药(SSRIs)、三环类抗抑郁药等会改变微生物多样性和组成(表1)。据报道，SSRIs治疗增加了肠道Eubacterium ramulus的丰度，而三环类抗抑郁药增加了Clostridium leptum的丰度。与未使用药物组相比，度洛西汀也显著增加了Eubacterium rectale的丰度(100倍以上)。由于已知这些细菌在细菌代谢过程中产生抗炎的丁酸盐，因此其丰度增加可能会对抗抑郁药治疗产生辅助作用，从而增加有益的药物效果。这些数据表明，抗抑郁药会改变肠道微生物的组成和功能，这可能部分解释了它们的抗抑郁作用。此外，一项前瞻性队列研究表明，肠道微生物群可用作老年抑郁症抗抑郁药治疗结果的预测指标；基线时相对于Lachnoclostridium(参照标准)，Faecalibacterium、Roseburia和Agathobacter的富集与抑郁症缓解相关。

表1. 抗抑郁药对肠道微生物群组成及其代谢物的影响。  

5.2肠道菌群对个体抗抑郁药反应的影响

肠道微生物群还可以酶促改变抗抑郁药的生物活性、生物利用度或毒性，从而改变其疗效和不良反应。有研究发现，多种致病菌(如唾液链球菌Streptococcus salivarius、B. uniformis、B. thetaiotaomicron和E. coli IAI1)会增加度洛西汀的生物积累，这可能会通过降低其生物利用度从而降低其疗效。此外， Ruminococcus flavefaciens-度洛西汀相互作用也被证明可减弱该药物的抗抑郁作用。一项针对MDD患者抗抑郁药有效性的多中心研究报告了一组耐药高风险患者，这是抑郁症研究和临床管理中的一个关键问题。正如预期的那样，抗抑郁药治疗耐药性与特定的微生物组成有关；例如变形菌门的细菌丰度增加，如Citrobacter和Yersinia。氯胺酮显示出持久的抗抑郁作用，对治疗耐药的患者有效。肠道微生物群是氯胺酮及其对映异构体R-氯胺酮抗抑郁作用的重要调节剂。放线菌门、红蝽菌纲和产生SCFAs的属(如Butyricimonas和Turicibacter)可能有助于氯胺酮及其对映体在抑郁症中的强抗抑郁作用。此外，由于微生物群对药物毒性的影响，长期使用所有类别的大多数药物可能会在某些患者中产生各种不良反应，包括糖尿病、肥胖、胃肠道症状和心血管疾病的风险增加。通过使用益生菌或其他干预策略来纠正肠道生态失调可能有助于逆转抗抑郁药相关的不良反应。 值得一提的是，以往的大多数研究仅评估了单个药物的药物-微生物群相互作用。然而，MDD患者经常被开具多种抗抑郁药和治疗合并症的药物；这种多重用药方法可能会导致药物-微生物群相互作用解释的偏差。重要的是，实际的药物-微生物群相互作用远比目前临床前研究中的简化结果要复杂得多。随着药物微生物组学在抑郁症中的应用，人们将对药物和肠道微生物组之间的双向相互作用有更深入的理解，从而解释抗抑郁药如何影响肠道微生物组成和功能，以及微生物组如何反过来代谢药物以提高或阻碍其疗效。这些知识将为我们如何利用肠道微生物组来提高抗抑郁药的治疗效果奠定理论基础。

6肠道菌群的临床应用前景

与宿主的基因组不同，肠道微生物组是动态的、多样化的，并且能够进行外部调节。饮食控制，补充活微生物(单一或混合物种)以及服用有益于微生物群生长的分子物质可以调控微生物组成和功能，以维持肠道的健康平衡。这突出了肠道微生物群作为抑郁症新治疗靶点的可能性。越来越多的证据支持各种微生物群靶向疗法在缓解抑郁症方面的功效，包括饮食干预、FMT、益生菌、益生元、合生元和后生元。

6.1饮食干预

饮食是肠道微生物组成和功能的关键决定因素。越来越多的研究已经探索了饮食、肠道微生物群和抑郁症之间的联系。地中海饮食(MD)富含膳食多酚和纤维，具有抗炎特性，被认为对人体健康广泛有益。在对49261名瑞典女性进行平均20.4年的随访后，发现严格遵循MD饮食模式的个体患抑郁症的风险较低，表明MD可能具有抗抑郁特性。一项为期12周的随机对照试验(RCT)发现，MD显著缓解了年轻男性临床抑郁症患者的抑郁症状，并提高了其生活质量。MD饮食与较高的肠道微生物多样性、较低的胃肠道炎症水平以及肠道屏障的完整性有关。微生物群衍生的SCFAs(尤其是丙酸盐和丁酸盐)是MD和肠道病理生理学之间的关键机制联系。Yang等人基于来自40多万人的遗传信息评估了相对碳水化合物摄入量与抑郁症之间的关系，发现碳水化合物卡路里摄入量增加16%与抑郁症风险降低58%相关，这种保护作用有一定的因果关系。一般来说，建议患有或易患抑郁症的患者采用健康的饮食模式，包括高水平的植物化合物、维生素、矿物质、多不饱和脂肪酸和膳食纤维。由于基因组和肠道微生物组的个体差异，建议使用个性化饮食。但在临床抑郁症的治疗中应谨慎使用单独的饮食干预，需要将其与其他干预措施相结合，如抗抑郁药物、心理干预和生活方式调节。

6.2FMT

FMT是一种通过施用来自健康供体的粪便微生物群来重塑患者肠道菌群的快速方法；这使其成为与生态失调相关的慢性疾病的一种有前景的干预策略。在临床前研究中，FMT被广泛证明可缓解抑郁样行为。移植健康供体的微生物群减轻了酒精引起的小鼠抑郁样行为，并通过抑制神经炎症、纠正肠道微生物群失衡和修复肠道屏障损伤改善了应激诱导的大鼠抑郁表型。噬菌体可作为FMT疗效的介质。除了FMT过程中的整体微生物群移植外，植物乳杆菌(Lactobacillus plantarum)的单定殖还可以防止果蝇中的抑郁样状态。迷走神经可能是肠-脑轴调节FMT对抑郁症保护作用的重要信号通路。在腹泻型肠易激综合征(IBS-D)患者中，FMT治疗逐渐改善抑郁症状，无论胃肠道症状是否缓解。在RCT中进一步验证了这些对伴有IBS-D、焦虑和抑郁的患者的积极治疗效果。另一项RCT评估了口服冷冻FMT胶囊作为MDD患者附加疗法的疗效，发现移植后4周抑郁症状显著改善。与自闭症类似，FMT治疗抑郁症时也改善胃肠道症状并重新平衡肠道生态系统。尽管一些研究报道了FMT治疗存在的不良反应和并发症，但这种治疗方法在科学研究和临床领域越来越受欢迎，尤其是一种来源于人类粪便的替代药物，其侵入性更小、更标准化，且可以达到相同的效果。

6.3益生菌

益生菌是活的微生物，当给予足够的量时有益于宿主健康。益生菌是研究最多的抑郁症微生物群靶向疗法。此前一项综合研究确定了178种可以减轻抑郁症的益生菌物种和亚种；大多数用于抑郁症治疗的益生菌疗法都基于乳杆菌属(Lactobacillus)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)的某些物种。RCTs已证明各种益生菌在治疗临床抑郁症方面的疗效(表2)，包括L. helveticus、L. rhamnosus、B. longum和B. breve CCFM1025。然而，一些研究也报告了负面结果。虽然仍处于未知状态，但队列特征和/或干预措施的异质性可能是这些混合结果的基础。一项综合荟萃分析报告了益生菌仅在以>10×109菌落形成单位的剂量给药>8周时，才具有很强的缓解成人抑郁症状的作用。然而，为了精确筛选用于MDD治疗的益生菌，必须了解抑郁症患者肠道微生物群的结构和功能以及各种混杂因素(例如地理区域、年龄、合并症)的影响。此外，多个物种的相互作用可以产生协同效应，增强益生菌的抗抑郁疗效，这表明合理使用多物种益生菌可能比单一菌种更有效。此外，近年来一组在宿主中执行特殊功能且难以培养的微生物显示出巨大的益生菌潜力，这些微生物被称为“下一代益生菌”，包括Akkermansia spp.和Clostridium spp.。A. muciniphila和C. butyricum miyairi 588被证明可以改善应激诱导的小鼠抑郁样行为。然而，实验室研究与临床应用之间仍存在差距。为了实现临床转化，研究人员首先必须克服这一障碍。

表2. 通过随机对照试验评估益生菌的抗抑郁疗效。

6.4益生元

益生元是肠道微生物群选择性利用的有益于宿主健康的底物。它可以促进一些有益细菌的生长。之前的一项研究总结了各种益生元抗抑郁作用的临床前和临床证据。低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)是治疗抑郁症最常用的益生元，此外还有多酚、菊粉以及来自蔬菜、草药和植物的化合物。例如，长期服用益生元FOS和GOS可改善C57BL/6J雄性小鼠应激诱导的抑郁样行为，这伴随着肠道菌群的正常化、促炎细胞因子的减少以及乙酸盐和丙酸盐的增加，这些变化与行为改善有关。然而，益生元在治疗抑郁症方面的疗效在各研究中并不一致。之前的一项RCT比较了补充益生菌(L. helveticus和B. longum)和益生元(GOS)对MDD患者抑郁缓解的影响，发现补充益生菌(而不是益生元)8周可改善抑郁症状。同样，在一项RCT中，连续24周服用4G-β-D-galactosylsucrose可改善抑郁症患者的自我效能感，但其抑郁症状并未改善。益生元不会对人体产生直接影响，而是通过促进益生菌的生长间接有益于宿主健康。因此，益生元通常与益生菌联合用于抑郁症治疗。

6.5合生元

益生菌和益生元的发展导致了结合两者优点的合生元的发展。一种合生元补充剂(含有L. acidophilus、L. casei、B. bifidum和菊粉)可改善超重或肥胖成人的抑郁症状，另一种合生元补充剂(L. acidophilusstrain T16、B. bifidumstrain BIA-6、B. lactisstrain BIA-7和B. longumstrain BIA-8加FOS、GOS和菊粉)可降低血液透析患者的抑郁评分，并增加抑郁症患者亚组的脑源性神经营养因子的血清水平。鉴于益生菌和益生元之间的共生关系，合生元很可能推动抑郁症治疗的下一个突破。同时给予益生菌和益生元被认为可以提高有益肠道细菌的活性。然而，有效的合生元配方取决于正确选择益生菌菌株和益生元。

6.6后生元

对宿主健康有益的无生命微生物细胞和/或其成分和代谢物被定义为后生元。这一类别为抑郁症提供了一种新颖的微生物治疗方法。研究报告称，用加热灭活的益生菌L. plantarum衍生的后生元(特别是其代谢物)进行预处理，可通过调控肠-脑轴来保护小鼠免受沙门氏菌(Salmonella)诱导的抑郁样行为。一些细菌代谢物(如SCFAs和BAs)可作为后生元。口服丁酸钠治疗恢复了紫杉醇诱导的微生物群组成和肠道屏障完整性的改变，并缓解了小鼠的抑郁样行为。尽管益生菌具有明显的抗抑郁作用，但在重病患者或其他脆弱人群中施用活菌的潜在不良影响仍未可知。目前仍缺乏足够的科学证据来彻底消除这种担忧。因此，与益生菌具有相似健康益处的后生元可能为治疗抑郁症提供一种新颖且更安全的益生菌替代品。尽管较少研究关注基于后生元的抑郁症治疗，但后生元为利用微生物疗法治疗这一疾病提供了一种很有前景的方法。

7局限性

本综述存在一些局限性。首先，由于篇幅有限，部分内容的讨论并未展开，但这并不影响学术阅读理解。此外，在目前的研究趋势下，本综述更多地关注肠道微生物群在抑郁症治疗中的潜力。因此，本文没有大篇幅讨论肠道菌群调控抑郁症涉及的肠-脑病理机制。最后，叙述性综述有其自身的局限性，为了更好地评估肠道菌群对抗抑郁药物的影响以及肠道微生物群靶向干预策略在抑郁症中的疗效，未来还需要进行相关的系统综述。

8总结与展望

肠道微生物群在调节人类健康方面发挥至关重要的作用。近年来，大量研究揭示了肠道菌群及其代谢物在抑郁症发病机制中的作用。基于微生物群的抑郁症诊断和治疗是未来的研究方向。

在推动该领域向前发展的过程中，需要解决许多关键挑战，本文提供一些可能有用的建议：

(1)探索肠道微生物组与抑郁症之间的因果关系。需要更多的前瞻性研究来分析生态失调与抑郁症的发展之间的相互作用，以及药物-微生物群相互作用，以揭示生态失调、抑郁症和治疗之间的因果关系。特别是，我们需要进一步了解是否可以通过调节肠道微生物群来增强药物的抗抑郁作用；

(2)阐述MGB轴的病理机制并鉴定关键菌株。越来越多的临床前和临床证据表明，基于微生物群的治疗方法可以缓解抑郁症，但对其作用机制、关键微生物群以及这些细菌如何相互作用知之甚少；

(3)分离细菌，构建基于疾病的肠道微生物库。需要更多的研究利用高通量测序、多组学方法和微生物培养技术来分离与抑郁症相关的致病菌株和有益菌株，鉴定这些菌株的确切功能，并揭示肠-脑轴的潜在机制，以建立基于疾病的菌株资源数据库；

(4)分析混杂效应进而促进基于微生物群的诊断和治疗方法的发展。分析抑郁症中微生物结构和功能的变化时，不应该忽视各种混杂因素的影响。必须更好地了解肠道微生物群的组成、比例和丰度变化如何导致各种MDD病例。这将奠定靶向治疗操纵的基础，并最终推动基于微生物群的抑郁症个性化精准治疗；

(5)开发新工具。同位素示踪、工程化和CRISPR编辑菌株等新的方法工具有助于推动基于微生物群的抑郁症治疗策略的发展，这是微生物组研究的下一个前沿。

9未解决的问题

生态失调与抑郁症相关，尽管各项研究中并未一致地确定具体的肠道微生物变化。肠道菌群易受饮食等外部因素的影响，两个健康个体的肠道微生物群组成可能显著不同。因此，未来的研究应阐明各种混杂因素对肠道微生物群的影响。

(1)此外还需要大规模的前瞻性研究以确定与抑郁症状同时变化的抑郁症特征性微生物改变。

(2)确定抑郁症所涉及的致病菌株和有益菌株及其因果关系。

(3)阐明抑郁症发病机制中涉及的潜在肠-脑机制。

最终，这项研究将产生一个与疾病相关的菌株资源数据库。此外，在复杂的肠道环境中，在探索特定细菌菌株的功能和开发肠道微生物群靶向疗法时，需要考虑大量细菌-细菌以及细菌-代谢物相互作用。微生物群-宿主之间的关系还有许多未知之处，未来的研究需要进一步描述这些相互作用以及针对微生物群的干预措施对宿主的可能影响。事实上，开发抑郁症的肠道微生物群靶向疗法仍存在许多挑战，我们希望这一领域出现更多的新技术和方法来应对这些挑战。